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Cinque anni dopo i disastrosi eventi che hanno devastato Chicago, trasformandola in un campo di battaglia, la CIA ha segretamente deciso di mettere fine alla presenza dei Transformers sul suolo terrestre. Persino il leader degli Autobot, Optimus Prime, è costretto a nascondersi, almeno finché Cade Yeager, un inventore temerario ma sfortunato, finisce per ritrovarlo accidentalmente.

I Transfomers che da anni vivono tra noi si nascondono alle forze speciali del governo Usa. Quando dei ragazzini entrano nell'area proibita di Chicago, dove ci fu una battaglia, Cade Yaeger interviene a salvarli e riceve da un Transformer un antico talismano, che gli si attacca addosso. Yaeger e la giovanissima Izabella sfuggono all'arresto e si rifugiano in una discarica di automobili, dove vivono diversi Autobot. Il governo sa che arriverà dallo spazio qualcosa e per fermarlo i suoi funzionari sono disposti a venire a patti con Megatron, liberando alcuni dei suoi più pericolosi Decepticon. Questi danno la caccia a Yaeger, che viene però salvato dal robot maggiordomo Cogman, al servizio di un Lord inglese che intende svelare a Yaeger la storia dei Transformers. Nel mentre Optimus Prime, sul pianeta Cybertron, è stato soggiogato dalla divinità aliena Quintessa, i cui piani per la Terra sono apocalittici.

Donatello, Raffaello, Michelangelo e Leonardo, le quattro tartarughe abili nelle arti marziali e nel trangugiare pizze, vivono a New York a casa della giornalista April. Il malvagio Shredder vuole costruirsi una propria armata di mutanti utilizzando lo stesso fluido che anni prima aveva dato origine anche alle tartarughe ninja. Allo scopo sequestra uno scienziato.

Sam Witwicky sta per partire per il college e si trova costretto a doversi separare per la prima volta dalla sua ragazza Mikaela e dalla sua famiglia, quando improvvisamente viene colto da visioni che gli attraversano il cervello come lampi. Preoccupato di soffrire della stessa malattia che ha colpito suo nonno, Sam non rivela a nessuno il suo problema fino a che non può più fare a meno di ignorare i messaggi e i simboli che compaiono nella sua mente. Nonostante le sue migliori intenzioni, il giovane si troverà nuovamente coinvolto nella guerra senza confine tra Autobot e Decepticon in cui è ancora una volta in gioco il destino dell'universo.

Optimus Prime e i suoi fedeli Autobot sono di nuovo in azione per combattere i pericolosi Decepticon, intenzionati a conquistare lo spazio tra Stati Uniti e Russia per vendicare l’ultima sconfitta subita. Ancora una volta, toccherà all’umano Sam Witwicky (Shia LaBeouf) andare in aiuto dei suoi amici robot. Questi dovranno vedersela con un nuovo, temibile nemico: Shockwawe, tiranno di Cybertron, ha infatti conquistato il pianeta natale dei Transformers dopo la loro caduta” sulla Terra e non ha alcuna intenzione di fermarsi lì.