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In vacanza a Los Angeles, Walter, il più grande fan al mondo de I Muppet, e i suoi amici Gary (Jason Segel) e Mary (Amy Adams) di Smalltown, USA, scoprono il malvagio piano del petroliere Tex Richman (Chris Cooper) per abbattere il Muppet Theater e sfruttare il giacimento petrolifero scoperto recentemente al di sotto del terreno de I Muppet. Per allestire il The Greatest Muppet Telethon Ever e raccogliere i 10 milioni di dollari necessari per salvare il teatro Walter, Jason e Mary aiuteranno Kermit a riunire i Muppet, che hanno preso strade diverse: Fozzie ora lavora con una band chiamata the Moopets in un casinò di Reno, Miss Piggy è una redattrice di moda per taglie forti a Vogue Paris, Anger si trova in una clinica di Santa Barbara per il controllo della rabbia, e Gonzo è un magnate dell’idraulica.

Jack è un musicista che trascura la famiglia. Un giorno muore in un incidente stradale e il figlio ne soffre molto. Quando arriva Natale il bambino costruisce un pupazzo di neve a cui mette il cappello e la sciarpa del padre che, miracolosamente, lo anima ridandogli speranza nel futuro.

Stu Miley, un brillante disegnatore che ha raggiunto il successo creando il personaggio della scimmietta Monkeybone, è innamorato di Julie e sta per sposarla quando subisce un banale incidente ed entra in coma. Si trova così intrappolato a Morfeolandia, luogo di sosta tra il mondo dei vivi e quello dei trapassati; ma Monkeybone, con uno stratagemma, riesce a tornare sulla Terra al suo posto...

La crisi di identità di Gonzo si risolve quando alcuni segnali lo convincono di appartenere a una stirpe aliena. Rapito da spie del governo, Gonzo sarà contattato dagli extraterrestri e toccherà agli altri Muppet condurlo all'incontro ravvicinato.