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Dalla nascita dell'universo, sei gemme elementari rappresentano i vari aspetti fondamentali del cosmo e chi le possedesse tutte raggiungerebbe l'onnipotenza. È questo l'obiettivo di Thanos, il titano pazzo che ritiene se stesso come un correttivo alla sovrappopolazione universale e pensa di essere una misura necessaria e giusta, persino benevola, mentre agli altri il suo operato appare, correttamente, come una serie di genocidi. Gli Avengers e i Guardiani della Galassia dovranno cercare di fermarlo, ma come se non bastasse la sua inarrestabile potenza ci sono dalla sua armate aliene e quattro letali "figli", ognuno deciso a consegnargli le gemme dell'infinito.

In seguito alle azioni di Thanos nel precedente Avengers: Infinity War la popolazione dell'intero universo è stata dimezzata e tra i caduti c'è stato anche Nick Fury. Ma prima di morire questi è riuscito a lanciare un messaggio nello spazio alla potentissima Capitan Marvel, che tornata sulla Terra e di fronte a un gruppo di Avengers afflitto dalla sconfitta e dal lutto, vuole prendere le cose in mano. Quello che ha fatto Thanos però non si può risolvere con la semplice superforza e i colpi di energia...

Mentre sono alle prese con il mistero che avvolge le vere origini di Peter Quill, i Guardiani della Galassia dovranno combattere per mantenere unita la propria squadra. Il gruppo di eroi dovrà allearsi con vecchi nemici e potrà contare sull'aiuto di inaspettati alleati.

L'audace esploratore Peter Quill è inseguito dai cacciatori di taglie per aver rubato una misteriosa sfera ambita da Ronan, un essere malvagio la cui sfrenata ambizione minaccia l'intero universo. Per sfuggire all’ostinato Ronan, Quill è costretto a una scomoda alleanza con quattro improbabili personaggi: Rocket, un procione armato; Groot, un umanoide dalle sembianze di un albero; la letale ed enigmatica Gamora e il vendicativo Drax il Distruttore. Ma quando Quill scopre il vero potere della sfera e la minaccia che costituisce per il cosmo, farà di tutto per guidare questa squadra improvvisata in un'ultima, disperata battaglia per salvare il destino della galassia.