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La popolazione mondiale è stata colpita da un misterioso flagello e un esercito di zombie spinti da un'insaziabile fame di carne umana sta per prendere il sopravvento. Dopo essere fuggita dalla sua casa nel Winsconsin, Ana Clark si unisce ad un gruppo di sopravvissuti che comprende un agente di polizia, lo stoico Kenneth, il timido e riservato Michael e Andre, un duro abituato a tutto e con la moglie incinta. Il gruppo trova rifugio in un centro commerciale abbandonato che si trasforma in una vera e propria fortezza.

A seguito di una massiccia invasione di zombie, la società umana è completamente collassata e i morti viventi camminano per l'intero pianeta. I sopravvissuti si sono organizzati in città fortificate sparse per gli Stati Uniti. Una di queste è Pittsburgh, circondata su due lati da fiumi e sul terzo da una recinzione elettrica pesantemente sorvegliata. Dietro le mura, però, la città è un santuario con i ricchi e i potenti che vivono in un lussuoso grattacielo chiamato Fiddler's Green, mentre il resto della popolazione sussiste nello squallore.

Alice, che a seguito di una manipolazione biogenetica ha acquisito poteri fuori dal comune, scopre che gli zombie sanguinari che aveva combattuto sono tornati nella città che circonda la sede segreta dell'Umbrella Corporation. Con un piccolo gruppo di persone non infette, si prepara a dar battaglia per la seconda volta alle terribili creature.

Il misterioso fenomeno che vede i morti tornare in vita e procacciarsi carne umana, si è ormai esteso anche al di fuori dei margini continentali. A Slaughter Island, a largo delle coste della Pennsylvania, i clan rivali degli O'Flynn e dei Muldoon si contendono il dominio dell'isola e la strategia da adottare contro i morti viventi. A trovarsi in minoranza è il vecchio O'Flynn, sostenitore di un'uccisione rapida e totale dei non-morti, che viene condannato dalla famiglia nemica al confino sulla terraferma. Nei pressi del porto, O'Flynn si unisce a un gruppo di militari ribelli intenzionati a raggiungere l'isola e li convince a passare dalla sua parte nella battaglia contro gli zombi e per il dominio del territorio.

Dopo la demolizione del reattore nucleare a fianco alla Tromaville High School, viene costruita sullo stesso posto un'azienda produttrice di Taco per rifornire la mensa della scuola. L'azienda non rispetta alcuna norma igienica, e il contenuto del proprio cibo inizia ad infettare alcuni alunni della scuola, i quali si tramutano in una gang chiamata "Cretins" e iniziano a seminare panico e terrore per la città.