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Il detective Hercule Poirot deve rientrare a Londra da Istanbul, dove si trova. Qui incontra il suo vecchio amico Bianchi, che lavora come dirigente della Compagnie Internationale des Wagons-Lits e gli trova un posto sul vagone-letto di prima classe dell'Orient Express. Durante la seconda notte del viaggio il treno attraversa una regione dei Balcani sotto un'abbondante nevicata e la mattina seguente uno dei viaggiatori, il ricco uomo d'affari americano Samuel Edward Ratchett, viene trovato morto nel suo scompartimento, ancora chiuso dall'interno, ucciso da dodici colpi di pugnale. Il treno è bloccato dalla neve e Poirot, su richiesta di Bianchi, assume le indagini del caso, con la collaborazione del dott. Constantine, un medico che si trovava a bordo di un'altra carrozza del treno.

Ex giocatore di football, Terry Brogan viene spedito dal suo amico Jake Wise nello Yucatan alla ricerca di Jesse, figlia della ricca signora Wyler.

L'armeno Kolack, arrivato clandestinamente a New Orleans, viene ucciso durante la notte da tre malviventi ai quali ha vinto del denaro al gioco. L'autopsia del cadavere rivela che l'uomo era affetto da peste. Le autorità, terrorizzate dalla paura dell'epidemia, danno alla polizia e all'ufficio sanitario l'incarico di rintracciare le persone che hanno avuto contatto con l'ucciso per metterle in quarantena. Ma le ricerche si presentano subito molto difficili...

Una dottoressa si insospettisce quando si accorge che, per una strana coincidenza, molti pazienti vengono trasferiti in una clinica privata dopo essere caduti misteriosamente in coma in seguito a una operazione chirurgica.

Un medico nero opera di tumore un fuorilegge bianco che gli muore sotto i ferri. Il fratello del morto, razzista convinto, accusa il dottore d'assassinio e gli scatena contro la folla, ma, ferito gravemente, dovrà ricorrere proprio al suo nemico per non morire dissanguato.